“吉非替尼、吉非替尼片”新藥及一致性評價

【原研企業】阿斯利康制藥

【注冊分類】化藥3+4類

【規 格】0.25g

【適 應 癥】

適用于治療既往接受過化學治療的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)。既往化學治療主要是指鉑劑和多西紫杉醇治療。

【項目簡介】

1.主要化學成分

吉非替尼化學名稱為:N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉丙氧基)喹唑啉-4-胺。其結構式為:

分子式:C22H24ClFN4O3

分子量:446.90

CAS號:184475-35-2

化合物專利96193526.X 于2016年4月過期。

2.適應癥

本品適用于治療既往接受過化學治療的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)。既往化學治療主要是指鉑劑和多西紫杉醇治療。

對于化學治療失敗的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者的療效,是基于客觀反應率指標而確立的,尚無對照性的研究顯示改善疾病相關癥狀和延長生存期方面的臨床受益。本品用于非小細胞肺癌二線治療的現有數據僅基于非對照的臨床研究,尚待設計良好的對照的臨床試驗進一步證實。

對于非小細胞肺癌的一線治療,兩個大型的隨機對照臨床試驗結果表明: 基于鉑劑的二聯化療方案合用本品治療后未顯示任何受益,因此,吉非替尼不適用于此種治療。

3.藥理毒理

吉非替尼是一種選擇性表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑,該酶通常表達于上皮來源的實體瘤。

吉非替尼廣泛抑制異種移植于裸鼠的人腫瘤細胞的生長,抑制其血管生成,在體外,可增加人腫瘤細胞衍生系的凋亡并抑制血管生成因子的侵入和分泌。在動物試驗或體外研究中已證實吉非替尼可提高化療、放療及激素治療的抗腫瘤活性。

毒理學研究

非臨床(體外)研究資料表明吉非替尼具有抑制心臟動作電位復極化過程(如QT間期)的可能性。但由臨床研究和上市后監測獲得的安全性資料未提示吉非替尼對心臟有任何不良作用。

致癌,致畸和生殖毒性

未進行吉非替尼的致癌研究。在基因突變分析(細菌和體外哺乳動物細胞)和裂解試驗(體外哺乳動物細胞和體內大鼠微核試驗)中,吉非替尼未顯示基因毒性作用。

在交配前4周至妊娠7天期間給予吉非替尼20mg/kg/天(按體表面積計為臨床用藥劑量的0.7倍),可對雌鼠排卵產生影響 ,導致黃體量下降。

在器官發生期給予可產生母體毒性劑量的吉非替尼,在大鼠中可觀察到成骨不全的發生率升高,在家兔中可觀察到胎兒體重下降。在大鼠中未觀察到畸型,僅在產生嚴重母體毒性的劑量下可在家兔中觀察到畸型。

當給予哺乳大鼠口服5mg/kg吉非替尼(按體表面積計為臨床用藥劑量的0.2倍),吉非替尼及某些代謝產物廣泛分泌入乳汁。

在大鼠妊娠及分娩期間給于吉非替尼20mg/kg/天(按體表面積計為臨床用藥劑量的0.7倍)的劑量,可減少幼鼠的存活率。

4.國內外上市情況

吉非替尼由英國阿斯利康制藥公司開發。2002年首次于日本上市,2005年我國批準進口用于治療不適合化療的局部晚期或者轉移性非小細胞肺癌的一線用藥。

除有阿斯利康制藥進口外暫無國內企業生產上市。

【技術工藝】

1. 吉非替尼原料

起始物料:3.4-二氫-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-醇乙酸酯、3-氯-4-氟苯胺、N-(3-氯丙基)嗎啡啉。包括4步化學反應。

化學試劑:DMF、草酰氯、三氯甲烷、碳酸氫鈉、異丙醇、氫氧化鈉、甲醇、鹽酸、碳酸鉀、碘化鉀、異丙醚、無水乙醇等。

我們開發的為無水合物單一晶型。

2. 吉非替尼片

按照原研究工藝采用濕法制粒。由于原料不溶于水,所以對制劑所用原料粒徑有嚴格控制,具體參數略。

所用輔料為:一水乳糖、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、聚維酮、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸鎂。

采用胃溶性薄膜衣:羥丙甲纖維素、聚乙二醇300、二氧化鈦、氧化鐵紅、氧化鐵黃等。

【技術轉讓】

本公司掌握先進的吉非替尼片制劑處方工藝和質量控制方法,在制劑水平和質量控制研究方面可與原研市售制劑比對,進行一致性評價。同時可提供吉非替尼片的仿制和申報技術服務。
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